39.ナタリツマブ治療18ヶ月後に中和抗体陰性で再発した多発性硬化症

田中正美､田中惠子
神経内科 2014;81:582-4.に掲載しました。

はじめに

リンパ球が中枢神経に侵入する際に関与する接着分子の一つが、血管内皮細胞に発現しているVCAM-1（vascular cell adhesion molecule-1）とリンパ球側のVLA-4 (very late antigen-4)で、両者が接着した後にリンパ球は中枢神経へ侵入する1)。VLA-4に対するヒト化モノクローナル抗体であるナタリズマブ (タイサブリⓇ、natalizumab: NTZ)により炎症惹起性リンパ球の侵入が抑制され、多発性硬化症 (multiple sclerosis: MS)での再発予防が可能となった。34%がマウス蛋白のキメラ抗体であるリツキシマブでは中和抗体が24%に出現するが2)、免疫グロブリンの超可変部がマウス由来で、マウス蛋白が10%のNTZでは6%で出現し3)治療効果を阻害する。中和抗体が存在しないにも関わらず、再発が認められたので報告する。

症　例

現在、38歳で、姉妹発症例の妹である。 　
1999年4月に両下肢の異常感覚で発症し、11年の経過中に視神経と脊髄に6回再発し、1年間に2回再発したため、NTZ治験に参加した。cell-based assayによる抗アクアポリン4抗体4)は陰性で、脊髄中央部の視神経脊髄炎類似の病変もない。実薬投与18ヶ月後にふらつきが出現した。神経学的には、意識清明で脳神経領域に異常なく、上肢に脱力はないが、下肢に軽度の筋力低下があり、四肢失調はないが開脚歩行でつぎ足歩行は不可能であった。左膝以下に異常感覚が1週間前から出現していた。脳や脊髄MRIに造影病変はなかったが、再発と考え、ステロイドパルスを5日間施行し、3週後にはつぎ足歩行がなんとか可能となり、2ヶ月後には再発前の歩行に回復した。再発時の脳MRIでは大脳白質に9個以上の病変があり、一部は脳梁のほか脳室周辺や皮質直下に存在し、Dawson’s finger、black holes、緩徐に進行する脳室拡大も認められ、MSに矛盾しない所見であった。抗JCウイルス抗体は陰性だったが、24ヶ月間の治療までで2012年12月にNTZを中止し、3ヶ月間のwash out期間の後にフィンゴリモド(0.5 mg連日内服)を開始し、NTZ中止後20ヶ月間に再発はない。

考 察

NTZの中和抗体は頭痛や吐気、蕁麻疹などの注射関連有害事象との関連も深いが、投与開始3ヶ月後頃に出現するとされ、6ヶ月以降の出現率は低く5)1年以降での検出はきわめて稀である6)。欧米での治療直前の年間再発率が1.0では治療6ヶ月以降の年間再発率は0.15で7)、疾患活動性の極めて高い1.99でも0.25と低く8)、概ね治療前の活動性に応じた治療結果になっていて中和抗体の関与が意外に少ない。欧米人に比して体重が低く、VLA-4飽和度が高いと考えられる日本人では0.01-0.02という研究者もいる。中和抗体が関与せずに再発する場合は、ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１といった他の接着分子の関与9)が想定されるように思われる。

まとめ

きわめて強力な薬剤ではあるが、中和抗体によらない再発が起こりうることに留意するべきであろう。

文　献

  1. Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: bench to bedside and beyond. JAMA Neurol 2013 ; 70 : 172-82.
  2. Hauser SL1, Waubant E, Arnold DL, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008 ; 358 : 676-88.
  3. Buttmann M, Rieckmann P. Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies. Expert Rev Neurotherapeutics 2008 ; 8 : 433-55.
  4. Tanaka M, Tanaka K, Komori M, Saida T. Anti-aquaporin4 antibody in Japanese multiple sclerosis: The presence of optic-spinal multiple sclerosis without long spinal cord lesions and anti-aquaporin4 antibody. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007 ; 78 : 990-2.
  5. Buttmann M, Rieckmann P. Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies. Expert Rev Neurotherapeutics 2008 ; 8 : 433-55.
  6. Outteryck O, Ongagna JC, Brochet B, et al. A prospective observational post-marketing study of natalizumab-treated multiple sclerosis patients: clinical, radiological and biological features and adverse events. The BIONAT cohort. Eur J Neurol 2014 ; 21 : 40-8.
  7. O'Connor P, Goodman A, Kappos L, et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology 2014 ; 83 : 78-86.
  8. Butzkueven H, Kappos L, Pellegrini F, et al. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 Feb 14. [Epub ahead of print]
  9. Tanaka M, Sato A, Makino M, Tabira T. Binding of an SJL T cell clone specific for myelin basic protein to SJL brain microvessel endothelial cells is inhibited by anti-VLA-4 or its ligand, anti-vascular cell adhesion molecule 1 antibody. J Neuroimmunol 1993 ; 46 : 253-8.