25.NMO spectrumについて　　NMO spectrum disorders

田中正美
神経内科2012；76：531-6.に掲載されました。

はじめに

1870年に3ヶ月後に視神経病変を伴った脊髄炎として初めて記載された後、いくつかの症例報告があって、1894年にDevicとGaultによりまとめられ、20世紀に入ってNeuromyelitis optica(NMO)として視神経炎と脊髄炎の単なる組み合わせではなく、疾患概念として記載されるようになった１）。わが国ではDevic病として理解されており、Shibasakiらの「単峰性の経過で、急性両側性の視神経炎による視力障害と横断性脊髄炎の合併が4週以内に認められる」という定義２）が代表的である。この厳格な定義に基づき、ほぼ同時に視神経炎と脊髄炎が発症し、再発しない例は国内でもきわめて稀で、30年近い期間で1000名を超える多発性硬化症(MS)/NMO患者を診療してきた当院でも1名のみである。その後、「4週以内」という時間の制約が外され、1999年のWingerchukらの最初の診断基準３）でも時間の制約が外れることは踏襲された。 　

傍腫瘍性神経症候群での抗神経抗体をスクリーニングする過程で、Mayo ClinicのLennonらは、マウスの中枢神経組織の軟膜、Virchow-Robin腔、小血管壁に沿って染色するIgG抗体をNMO患者血清(NMO-IgG)に免疫組織学的方法により見出した４）。翌年、染色パターンとアクアポリン(AQP)４の分布が一致していることから、NMO IgGの対応抗原はAQP4であることが示された５）。しかし、この時、NMOが周知されてはいなかったためか、報告の題名が”optic-spinal MS”であったために、概念の混乱を招いたことは否めない。 　

わが国では長く視神経脊髄型(optic spinal)MSという言葉が使用されてきた。これは視神経と脊髄が障害される重症型で、脳脊髄液では細胞増多が認められる病型とされてきたが、定義上は視神経炎と脊髄炎から構成されるsymptom complexであった６）。Kiraらは、視神経炎と脊髄炎の他に軽度の脳幹障害も伴う一群を疾患単位として”optico-spinal MS”と呼んで、従来のoptic-spinal MSと区別した７）。しかし、いずれも略語がOSMSであるために前述したLennonや後述するNMO spectrum (NMOsp)を提唱したWingerchukらのように誤解を招く結果となってしまったが、Kiraらが意図したのは今日のNMOをイメージしていたものと考えられる。KiraらのOSMSもNMOも意味は同じである上、視神経と脊髄以外は傷害されないわけではないことを考慮すると、より適切な名称が望ましいと思われる。一部の研究者はアストロサイトパチー８）、９）やアクアポリノパチー１０）という名称を用いているが、両者とも抗AQP4抗体が陰性の場合でも適切と言って良いか、今後の課題であろう。 　

AQP4はアストロサイトの足突起に発現しており、病理学的にはNMOの病変部位ではAQP4が脱落していること１１）、１２）、急性期の脳脊髄液ではglial fibrillary acidic proteinが増加しており１３）、ステロイドパルスにより急速に正常化することからアストロサイトの傷害が示唆された１４）。さらに、抗AQP4抗体の受身免疫により動物に病変を作製できる１５）～１７）ことから、NMOではAQP4が標的分子であると考えられている。重症筋無力症やLambert-Eaton myasthenic syndromeのように、抗体を単に動物に投与しただけではNMOの病変を形成できず、動物実験では血液脳幹門(blood brain barrier: BBB)を傷害する必要がある。発症前に抗体が見出された、という報告もある１８）ことから、ヒトでも血中に抗体が存在しただけでは発症しないことが示唆される。BBBを傷害するヘルパー型(CD4陽性)T細胞の関与が想定される。ゆえに、ステロイド治療で抗体が陰性にならなくても再発を予防することは可能である。実際、高力価の高AQP4抗体の場合、ステロイドにより再発を完全に予防できていても、抗体が陰性化するまでは場合によっては年単位の時間を要する。

NMOとNMO spectrumの概念

さまざまな疾患で視神経と脊髄の両者が障害される(表1) １）。NMOやNMOspを診断するに当たっては、これらの疾患を除外する必要がある。抗AQP4抗体の疾患特異性は高いので、陽性の場合は問題はないが、陰性の場合はこれらの内科的疾患の存在を考慮する必要がある。 　

今日、NMOはWingerchukらが2006年に提唱した診断基準(表2) １９）が一般に用いられている。病初期に脳MRIでPatyの診断基準(1988) ２０）を満足する多発性硬化症類似の病変が出現することは稀(未発表)である。齋田らは、抗AQP4抗体あるいは脊髄MRIでのT2強調画像で連続する3椎体以上の病変 (centrally-located long spinal cord lesion: LCL)を有する、日本人NMO患者自験141例中11%で発症時にPatyの診断基準を満足する脳MRI病変があったという２１）。実質的にはLCLあるいはNMO IgG/抗アクアポリン4抗体が血清中に存在する場合に、ほぼNMOと呼んで差し支えないと思われる。NMOの診断にはこの両者のいずれかが存在することが必要であるが、いずれも消失することもあることに留意する必要がある。また、LCLはAQP4が分布している脊髄中心管周囲に認められ、連続する3椎体以上の長さに渡った病変として、特に横断性脊髄炎の極期に認められる。NMOのLCLによく似たMRI所見はさまざまな疾患で報告があり(表3) ２２）、視神経炎の既往や脊髄障害の経過などの病歴や検査所見が鑑別上重要である。 　

NMOspは抗AQP4抗体が出現しうる疾患として、NMOと同じ病態としてWingerchukらにより提案された(表4) ２３）。LCLを伴う横断性脊髄炎の60%が抗AQP4抗体陽性で、再発性視神経炎の25%が抗体陽性だが、単峰性視神経炎では稀にしか抗体は陽性にはならない２４）。 　

1回のエピソードしかないLCLを有する横断性脊髄炎患者29例中37.9%が抗AQP4抗体陽性で、1年間経過観察できた23例のうち、抗体陰性の14例では再発や視神経炎を呈した患者はいなかったが、9例の抗体陽性者では5例が再発し、4例が横断性脊髄炎を再発した、という報告がある。このように抗体陽性患者の40%で1年以内の再発リスクが高いことが示されている２５）。 　

視神経炎や脊髄炎の一方のみ、あるいはCerebral NMOのように両者とも認められない場合がある。NMOと同様に、抗AQP4抗体が陰性でもNMO と同じ病態である可能性は否定できない。 　

NMOで認められる症状やMRIなどの検査所見の特徴を表5１３）、１４）、２３）、２４）にまとめた。これらの特徴的な症状や検査所見を見た場合、NMOやNMOspの可能性に留意するべきである。これらの特徴の一部がありながら抗AQP4抗体が陰性の場合、再発予防の治療をどうするか、実地診療では悩ましい。

抗AQP4抗体測定上の問題(ELISA, 陰性例の取り扱い)

抗AQP4抗体が陰性であっても、NMOやNMOspは否定できない。本来は陽性のはずでも陰性の場合に最も可能性が高いのは抗体価が低い場合で２６）、測定法の感度のほか、治療による陰性化で陽性の時点での測定の機会を逃してしまった場合、当初は陰性だったが後に陽転する２７）可能性などが考えられる。 　

T細胞はCD4陽性細胞でもCD8陽性細胞であっても、反応する蛋白と血中に可溶化された状態で反応するわけではない。抗原蛋白は抗原提示細胞にいったん取り込まれ、ペプチドに分解された後に、MHCあるいはHLA分子に組み込まれて細胞表面に発現した状態でT細胞に認識される。ところが、抗体は分解されていない、native moleculeに反応するので、AQP4のような大きな蛋白では認識部位は三次元構造に依存する。AQP4を細かく分解したペプチドとは反応しない(未発表)。それゆえ、さまざまな抗体測定法が考案されているが、測定法自体の感度が低い、などの問題は起こりうる。Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)は大量に検体を処理できるし、定量的に解析できるので比較する上では有益である。しかし、現在、国内で測定できるELISAでは標準的な抗AQP4抗体測定法である組織を用いた蛍光抗体法に比して、false positiveが14.7%あることも問題だが、false negativeが16.7%存在する(http://www.cosmic-jpn.co.jp/info/aqp4ab_20091028-1.pdf)ことは治療方針を立てるに当たってNMOやNMOspを除外したい場合は看過できない割合である。われわれも同プレートを入手してヒトAQP4遺伝子を発現させた細胞を用いた、cell-based assay２８）で検討したところ、やはりfalse negativeが15%存在する２９）ことを経験している。

ま と め

NMOではインターフェロンβ1aや1bは効果がないし３０）、fingolimod３1）、３２)やnatlizumab３３）、３４）は禁忌と考えられるので、これらの薬剤を投与する際にはNMOの鑑別がきわめて重要である。抗AQP4抗体が陰性であってもNMOやNMOspを完全には除外できないので、投与する場合は注意が必要である。効果がなかったり、再発するようなら、抗AQP4抗体を再検するべきであるし、場合によっては中止するべきであろう。

本総説は、厚生労働省難治性疾患克服研究事業「免疫性神経疾患に関する調査研究」班(主任研究者：楠　進近畿大学神経内科教授)の助成を受けた。

文　献

  1. Cree BAC, Goodin SG, Hauser SL. Neuromyelitis optica. Semin Neurol 2002;22:105-122.
  2. Shibasaki H, McDonald WI, Kuroiwa Y.　 Racial modification of clinical picture of multiple sclerosis: comparison between British and Japanese patients. J Neurol Sci 1981;49:253-71.
  3. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O'Brien PC, et al. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic's syndrome). Neurology 1999;53:1107-1114.
  4. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004;364:2106-2112.
  5. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005;202:473-477.
  6. 田中正美、田中恵子：視神経脊髄型多発性硬化症とneuromyelitis opticaをめぐる混乱の現状。神経内科, 67:108-9, 2007.
  7. Kira J, Kanai T, Nishimura Y, et al. Western versus Asian types of multiple sclerosis: immunogenetically and clinically distinct disorders. Ann Neurol. 1996 Oct;40(4):569-74.
  8. 三須建郎. 視神経脊髄炎の病態?あらたな疾患概念　“アストロサイトパチー”。医学のあゆみ　2011;237:297-302.
  9. 吉良潤一. 多発性硬化症の臨床研究の最近の進歩　アストロサイトパチーからみた脱髄. 臨床神経　2010；50：788-793.
  10. Tanaka A, Yoshida T, Yamada T, et al. A case of cerebral aquaporinopathy. Mult Scler 2010;16:1252-1254.
  11. Roemer SF, Parisi JE, Lennon VA, et al. Pattern-specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis. Brain 2007;130:1194-1205.
  12. Misu T, Fujihara K, Kakita A, et al. Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Brain 2007;130:1224-1234.
  13. Takano R, Misu T, Takahashi T, et al. A prominent elevation of glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid during relapse in neuromyelitis optica. Tohoku J Exp Med 2008;215:55-59.
  14. Misu T, Takano R, Fujihara K, et al. Marked increase in cerebrospinal fluid glial fibrillar acidic protein in neuromyelitis optica: an astrocytic damage marker. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:575-577.
  15. Kinoshita M, Nakatsuji Y, Kimura T, et al. Neuromyelitis optica: Passive transfer to rats by human immunoglobulin. Biochem Biophys Res Commun 2009;386:623-627.
  16. Bradl M, Misu T, Takahashi T, et al. Neuromyelitis optica: pathogenicity of patient immunoglobulin in vivo. Ann Neurol. 2009;66:630-643.
  17. Bennett JL, Lam C, Kalluri SR, et al. Intrathecal pathogenic anti-aquaporin-4 antibodies in early neuromyelitis optica. Ann Neurol. 2009;66:617-629.
  18. Nishiyama S, Ito T, Misu T, et al. A case of NMO seropositive for aquaporin-4 antibody more than 10 years before onset. Neurology. 2009;72:1960-1961.
  19. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66:1485-1489.
  20. Paty DW, Oger JJF, Kastrukoff LF, et al. MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988;38:180?185.
  21. 齋田孝彦、高橋利幸、小森美華ほか. Autoimmune astrocytopathy syndrome (AAS)/Devic’s syndrome (DS). 免疫性神経疾患に関する調査研究班　平成22年度班会議抄録集, 2012, pp.60-61.
  22. 田中正美、宮本将和、本山りえ、田原将行：3椎体以上の長い脊髄病変を呈しNMOと鑑別を要する疾患。神経内科, 2010;72:339-340.
  23. Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007;6:805-815.
  24. Pittock SJ. Neuromyelitis optica: A new perspective. Semin Neurol 2008;28:95-104.
  25. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006;59:566-569.
  26. 田中正美、田中恵子：NMOでの抗アクアポリン4抗体のfalse negativeについて。神経内科 2008;69:505-506.
  27. 宮本勝一、上田昌美、高田和男ほか. 経過中に抗AQP4抗体が陽転化したNMO. 臨床神経 2009;49:1110.
  28. Tanaka K, Tani T, Tanaka M, et al. Anti-aquaporin 4 antibody in selected Japanese multiple sclerosis patients with long spinal cord lesions. Mult Scler 2007;13:850-855.
  29. Matsui M, Ohta K, Tanaka K, et al. Mitoxantrone treatment in neuromyelitis optica (NMO). 2010 ; Neurology 74(Suppl 2) : A101.
  30. Tanaka M, Tanaka K, Komori M. Interferon-beta(1b) treatment in neuromyelitis optica. Eur Neurol 2009;62:167-170.
  31. 田中正美、越智香保. 多発性硬化症へのfingolimodの適応条件。神経内科 2011 ; 75 : 304.
  32. Min J-H, Kim BJ, Lee KH. Development of extensive brain lesions following fingolimod (FTY720) treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 2012 ; 18 : 113-5.
  33. Kleiter I, Hellwig K, Berthele A, et al. Failure of Natalizumab to Prevent Relapses in Neuromyelitis Optica. Arch Neurol 69: 239-245, 2012.
  34. Barnett MH, Prineas JW, Buckland ME, et al. Massive astrocyte destruction in neuromyelitis optica despite natalizumab therapy. Mult Scler 18: 108-112, 2012
  35. Franciotta D, Zardini E, Caporali R, et al. Systemic sclerosis in aquaporin-4 antibody-positive longitudinally extensive transverse myelitis. J Neurol Sci 2011;303:139-141.
  36. Nagaishi A, Takagi M, Umemura A, et al. Clinical features of neurolyelitis optica in a large Japanese cohort: comparison between phenotypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:1360-1364.
  37. Ishizu T, Osoegawa M, Mei FJ, et al. Intrathecal activation of the IL-17/IL-8 axis in opticospinal multiple sclerosis. Brain 2005;128:988-1002.
  38. 田中正美、松井 大. NMOの治療の実際と問題点。Brain Medical 2010;22:353-358.
  39. Herges K, de Jong BA, Kolkowitz I, et al. Protective effect of an elastase inhibitor in a neuromyelitis optica-like disease driven by a peptide of myelin oligodendroglial glycoprotein. Mult Scler. 2012 Feb 16. [Epub ahead of print]