2008年9月号

  1. Paraneoplastic limbic encephalitisと関連する自己抗体
  2. Paraneoplastic cerebellar degenerationと関連する自己抗体
  3. 傍腫瘍性神経症候群
  4. 医薬品・医療用具等安全性情報NO. 247
  5. FDAとEMEAで承認されたMSへの薬剤効果
  6. Multiple Sclerosis Research: 2007 Charcot Award
  7. MSでのdisease-modifying drugsおよびFTY720の効果
  8. あるべき所見が脊髄MRIで発見できない場合の可能性
  9. 米国中西部の養豚業者にantibody-mediated neuropathy
  10. 感染性病原体による急性脊髄症の原因
  11. Acute poliomyelitis-like syndromeの原因
  12. Chronic myelitis without brain involvement
  13. 抗GT1a IgG抗体陰性のPharyngeal-cervical-brachial variant of GBS
  1. Paraneoplastic limbic encephalitisと関連する自己抗体
    Antibodies 背景腫瘍
    Anti-Hu SCLC
    Anti-CV2/CRMP5 SCLC, 胸腺腫
    Anti-N-type VGCC 肺癌、乳癌が疑わしい
    Anti-Ma 精巣癌
    Anti-hippocampal (“neuropil”) 胸腺腫、奇形種
    Anti-VGKC 20%はSCLC, 胸腺腫
    Anti-NMDA receptor 卵巣奇形種
    (Neurologists 2007; 13: 140-7 一部追加) 　
  2. Paraneoplastic cerebellar degenerationと関連する自己抗体
    1). 主にPCDと関連する抗体 　
    Antibodies 症　状 背景腫瘍
    Anti-Yo PCD 卵巣、乳癌
    Anti-Tr PCD Hodgkin’s lymphoma
    Anti-mGluR1 PCD Hodgkin’s lymphoma
    Anti-Zinc4 PCD SCLC

    2). 時にPCDと関連する抗体
    Anti-VGCC LEMS, PCD SCLC, リンパ腫
    Anti-Hu(ANNA-1) 脳炎、PCD, sensory neuropathy SCLCなど
    Anti-Ri (ANNA-2) PCD, 脳幹脳炎、opsoclonus-myoclonus 乳癌、婦人科癌、SCLC
    Anti-CV2/CRMP5 脳炎、PCD,舞踏病、ニューロパチー、ブドウ膜炎 SCLC, 胸腺腫など
    Anti-Ma(Ma1 & Ma2) 辺縁系脳炎、脳幹脳炎、PCD 精巣、肺など
    Anti-amphiphysin stiff-person, 脳炎、PCD 乳癌、SCLC
    SCLC: small cell lung carcinoma
    (N Engl J Med 2007; 356: 612-20　詳細は本文をご覧下さい。) 　
  3. 傍腫瘍性神経症候群でanti-AQP4が出現する？どうしてこの程度の症例報告がNatureを冠する雑誌に掲載されてしまうのか、UCSFからの報告(Nat Clin Pract Neurol 2008; 4: 284-8)。転移性乳癌の既往のある63歳女性がLCLを伴う脊髄炎を呈した、というもの。Paraneoplasticの世界では、このような場合、乳癌が抗AQP4抗体の原因となった、という根拠にはなり得ません。乳癌にAQP4が発現しているかどうかが問題。乳癌というありふれた癌ですから。単なる合併と考え、NMO spectrum + Breast cancerという診断のほうがあり得そうです。そういえば、私も新潟で、NMO + breast cancerという患者さんの主治医でしたが・・・NMOは圧倒的に女性なので、一定の確率で乳癌患者さんはいますね。
  4. 医薬品・医療用具等安全性情報NO. 247 によりますと、テグレトールで皮膚粘膜症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)、紅皮症(剥奪性皮膚炎)という重大な副作用の報告があることが紹介されています。CBZによるStevens-Johnson症候群およびLyell症候群では、発症者のほぼ全例がHLA B*1502であることが、Han-Chinese (漢民族)を祖先にもつ患者集団で調査したら判明したそうです。
  5. FDAとEMEAで承認されたMSへの薬剤効果

    		CIS RRMS SPMS with relapses SPMS without relapses PPMS
    IFNβ1b + + + - -
    IFNβ1a + + - - -
    Azathioprine - + -* - -
    Mitoxantrone - + + + -
    * FDAは認めていない。　EMEA: Europe Medicines Agency
    (Expert Rev Neurotherapeutics 2008; 8: 433-55より、一部変更) 　
  6. Multiple Sclerosis Research: 2007 Charcot Award WinnerはProf Compston (Professor of Neurology and Head of the Department of Clinical Neurosciences at the University of Cambridge)。過去の受賞者はそうそうたる方々で、黒岩先生も入っていたんですね。
    2005 Prof Hans Lassmann - Austria
    2003 Dr Henry McFarland - USA
    2001 Prof Hartmut Wekerle - Germany
    1999 Prof John Kurtzke - USA
    1995 Prof Donald Paty - Canada
    1993 Dr Byron Waksman - USA
    1991 Prof Ian McDonald - UK
    1988 Dr Yoshigoro Kuroiwa - Japan
    1985 Dr Richard T Johnson - USA
    1983 Dr Leonard T Kurland - USA
    1981 Dr Helmut Bauer - Germany
    1969 Dr Douglas McAlpine - UK 　
  7. MSでのdisease-modifying drugsおよびFTY720の効果
    Drugs Doses
    (duration)    		 Mean number of enhanced lesions (placebo) Annualized relapses
    rate
    (placebo)    		 Proportion of relapse-free pts (placebo)
    IFNβ1a 30 μg im weekly (104 weeks) 0.8
    (1.65)    		 0.61
    (0.9)    		 38%
    (26%)
    IFNβ1b 250 μg sc every other day
    (2 years)    		 2
    (4.9)    		 0.84
    (1.27)    		 31%
    (16%)
    Mitoxantrone 12 mg/m2 iv every 3 months
    (2 years)    		 NA 0.35
    (1.02)    		 57%
    (36%)
    Natalizumab 300 mg iv every 4 weeks
    (2 years)    		 0.1
    (1.2)    		 0.23
    (0.73)    		 67%
    (41%)
    FTY720 1.25-5 mg po per day
    (6 months)    		 1.25 mg: 1.29
    5 mg: 0.27
    (2.21)    		 1.25 mg: 0.35
    5 mg: 0.36
    (0.77)    		 1.25 mg: 86%
    5 mg: 86%
    (66%)
    (Expert Rev Neurotherapeutics 2008; 8: 699-714より一部修正) 　
  8. あるべき所見が脊髄MRIで発見できない場合の可能性 という珍しいリストを発見しました。
    原　因 例
    圧迫性病変を見逃していないか？ Epidural lipomatosis
    　　　脊椎を屈曲した時のdynamic compression
    本当にmyelopathyか？ GanglionopathyなどのPNS病変
    　　　神経筋接合部
    　　　myopathy
    実は大脳病変だったりして Parasagittal meningioma
    　　　Cerebral venous thrombosis
    　　　Anterior cerebral artery thrombosis
    　　　NPH
    　　　Small vessel disease (vascular lower limb predominant 　　　 　　　　　　parkinsonism)
    　　　Other extrapyramidal disorders
    慢性疾患が急性に発現 B12, fokate, copper deficiency
    　　　Nitrous oxide inhalation
    　　　HTLV-1
    　　　Syphilis
    　　　ALS
    　　　AMN
    　　　HSP
    　　　Friedreich’s ataxia
    　　　Lathyrism
    画像が不適切 Motion artifact
    0.5Tなど磁場が低すぎる
    病変描出に早すぎたり遅かったり NMOでのLCL病変がpatchyだったり、短かったり
    (Semin Neurol 2008; 28: 105-20　詳細は本文をご覧下さい。) 　
  9. 米国中西部の養豚業者にantibody-mediated neuropathyが多発していると、Mayo ClinicからANAの年次大会で報告があったことが紹介されています(筆者は9/11以降、まだUSAには足を踏み入れてはいません)。最初はミネソタ州のAustinの業者で、2006年11月に発見され、次いでインディアナ州やネブラスカ州の養豚業者に波及。患者は男女ともすでに9名ずつにまで増加しています。患者は全てマントや手袋をしていましたが、呼吸器系の防御はしていませんでした。その上、患者たちが作業をしていたスペースは、ブタ脳をつぶす為に圧縮空気を使用していたんだそうな。どうも、ブタ脳の粉末を吸入したのではないか、と考えられているようです。Mayo ClinicではparaneoplasticやNMOなどの抗体検査をしていますが、従来見たことのない抗体が見出されているそうです。感覚系が主に傷害され、疼痛が最も多い症状ですが、progressive inflammatory neuropathyと表現されていて、一部ではtranverse myelitisを呈し、再発することもあり、完全緩解はしていないそうです。
    (Neurology Today 2008; 8(11): 3) 　
  10. 感染性病原体による急性脊髄症の原因
    Ｉ．Viruses
    DNA Viruses
    　Herpesviruses (Herpes simplex virus-2*, Varicella-zoster virus*, Cytomegalovirus*, Human herpes viruses 6 and 7, Epstein-Barr virus*)
    RNA Viruses
    　Flaviviruses (Dengue virus, Japanese encephalitis virus, St Louis encephalitis virus, Tick-borne encephalitis virus, West Nile virus)
    　Orthomyxoviruses (Influenza A virus)
    　Paramyxoviruses (Measles virus, Mumps virus)
    　Picornaviruses (Coxsackieviruses A and B, Echoviruses, Enterovirus-70 and -71, Hepatitis A, C, Poliovirus types 1,2, and 3)
    II. Bacterial
    　Spinal cord abscess due to hematogenous spread of systemic infection, Mycoplasma, Borrelia burgdorferi (Lyme), Treponema pallidum (syphilis)
    III. Fungal
    　Actinomyces, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes, Aspergillus
    IV. Parasites
    　Neurocysticercosis, Schistosoma, Gnathostoma, angiostrongylosis (eosinophilic myelitis) common causes
    (Semin Neurol 2008; 28 : 105-120. 詳細は本文をご覧下さい。) 　
  11. Acute poliomyelitis-like syndromeの原因
    Japanese encephalitis virus
    Tick-borne encephalitis virus
    West Nile virus
    Coxsackieviruses A and B
    Enterovirus-70 and -71
    Poliovirus types 1,2, and 3
    (Semin Neurol 2008; 28 : 105-120. 詳細は本文をご覧下さい。) 　
  12. Chronic myelitis without brain involvement
    HTLV-1
    HIV
    (Semin Neurol 2008; 28 : 105-120. 詳細は本文をご覧下さい。) 　

    エドワード・ケネディ上院議員がGliomaに罹患していることが報じれられています。政治家になったケネディ3兄弟の末っ子。一番上はご存じJFK。その下がJFK政権で司法長官を務め、大統領予備選のさなか、LAで暗殺されたロバート。 　

    Senator Ted Kennedyは5月20日に痙攣発作を起こし、left parietal lobeにtumorが発見され、biopsyで悪性であることが判明。55歳以上の場合、予後不良と言われていて、通常の治療はradiation + chemotherapyだそうです。反応しない場合、研究者たちのコメントとして、実験的治療も考慮されることになるだろう、とのこと。BevacizumabはVEGFに結合して、glioblastomaのangiogenesisを強力に阻害します。標準的治療では6ヶ月後の生存率が21%ですが、本剤では40-50%はstableだそうな。腫瘍に対するワクチン療法というのも試みられているそうです。
    (Neurology Today 8(12), 2008) 　
  13. 抗GT1a IgG抗体陰性のPharyngeal-cervical-brachial variant of GBS抗体が陽性の場合は診断しやすいでしょうが、陰性の場合は経過を見ないといけないか、免疫吸着療法をやってみることになるでしょうか。ALSとの鑑別が重要。抗体陰性患者さんの位置づけは最近どうなっているのでしょう？ 　

    抗体陰性の場合、どう評価するかは疾患によって異なるでしょう。Paraneoplastic neurological syndromesの場合、特定の抗体が見いだされない限り、疑いのまま。MGの場合、反復刺激試験などでmyasthenicであれば、seronegativeということになるでしょう。NMOの場合、少し混乱しています。おそらく、国内では未だにOSMS=NMOという図式か、そうでなければ、抗AQP4抗体陽性者のみをNMOと呼びたがっている人たちが少数いるようです。昨年来、前者はもはやあり得ず、今年の1月から、筆者はOSMSやconventional MSという言葉を用いなくなりました。後者の場合、抗体陽性者を典型例としてまとめて特徴を整理することには良いでしょうが、抗AQP4抗体陰性患者はNMOではないと勘違いする人がいます。抗体陰性の場合、次のような可能性があり得ます。これは抗体測定系を立ち上げたことのある人には常識なのですが・・・
    1. 測定系の感度以下だが低力価の抗体が存在しうる。
    2. MGでも示されたことがありますが、low affinityの抗体のため、in vitroで抗原抗体反抗を起こさせた後に洗浄している過程で剥がれてしまう。
    3. 未治療ならともかく、ステロイドなどの治療後に測定すると、陰性化してしまう可能性がある。
      それゆえ、抗体陰性群の中には陽性者と同じ病態の一群が隠れている可能性があり、抗体陽性群と陰性群とを比較する場合、留意する必要があります。 　

    さて、冒頭の疾患の特徴は、
    1. 発症4週間以内にピークとなる頸部、肩、上肢近位部、口咽頭部、横隔膜の筋力低下
    2. 発症1週以内の上肢深部腱反射の消失・低下
    3. 下肢の脱力や深部腱反射の保持
    4. 感覚症状を欠く
    5. 抗GT1a IgG抗体が血清中に見いだされることがある
    6. 免疫吸着療法が有効
    (臨床神経, 1998; 38: 333-5; 脳神経, 2001; 53: 649-51)